新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答（三十二）
1.問：我們生產(chǎn)的是小容量注射劑。由于配液罐較大而滅菌柜容量有限，因此一批藥液灌封后要分兩柜滅菌，滅菌和熱原檢查均按柜次取樣檢查，如保證產(chǎn)品生產(chǎn)的追溯性，我們對產(chǎn)品的批號制定為同一配液罐一次配制的藥液為大批號，每一滅菌柜次為亞批號，產(chǎn)品出廠批號是大批號加亞批號的形式，配液之前是大批號，從滅菌開始到燈檢再到包裝按亞批號分開記錄，這樣做妥否？
答：批號是用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。如何分批，如何編制批號，如何對批和批號進(jìn)行管理，企業(yè)需要根據(jù)自身情況進(jìn)行分析并自行確定。問題中，企業(yè)形成了自己的批號管理系統(tǒng)，能夠確保每一個(gè)產(chǎn)品批次的生產(chǎn)過程均可追溯，這樣做是完全可以的。但企業(yè)應(yīng)當(dāng)注意結(jié)合自身對批的管理，完善好包括取樣、檢驗(yàn)和成品放行等藥品生產(chǎn)活動(dòng)在內(nèi)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
2.問：公司溶配間中有兩個(gè)液體罐，一個(gè)用于溶解原料，另一個(gè)用于中間產(chǎn)品貯存，有可能溶解的與中間貯存的是不同批次的（同時(shí)生產(chǎn)兩批），這被允許嗎？
答：兩個(gè)液體罐同時(shí)生產(chǎn)，可能存在的風(fēng)險(xiǎn)是混淆和交叉污染。企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身情形對該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，如：設(shè)備的密閉情況、物料的轉(zhuǎn)運(yùn)情況、是否同時(shí)開蓋操作等等，并根據(jù)這些情形決定是否采取控制措施從而使風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。
3.問：為了節(jié)約時(shí)間，有時(shí)我公司生產(chǎn)過程中在中間體檢驗(yàn)結(jié)果未出之時(shí)就開始進(jìn)行下一步工序。是否可以不等中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行下一步操作？
答：企業(yè)在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中設(shè)置相應(yīng)的中間體檢驗(yàn)項(xiàng)目并進(jìn)行中間體檢驗(yàn)，這是基于企業(yè)對產(chǎn)品和工藝的理解并結(jié)合對產(chǎn)品和工藝的控制情況而最終確定的，說明中間體的檢驗(yàn)對下一步的生產(chǎn)有指導(dǎo)作用，能夠確保或維持工藝的穩(wěn)定性。既然設(shè)置了中間體檢驗(yàn)項(xiàng)目并進(jìn)行了中間體檢驗(yàn)，企業(yè)就應(yīng)當(dāng)?shù)却虚g體的檢驗(yàn)結(jié)果，否則，下一步操作就可能存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。但是，生產(chǎn)過程中，有時(shí)確實(shí)出現(xiàn)時(shí)間緊任務(wù)重的情況，此時(shí)，企業(yè)可能會(huì)考慮承擔(dān)下一步可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，不等檢驗(yàn)結(jié)果即進(jìn)行下一步生產(chǎn)。GMP 不推薦采用這種方式。但是，如果這種情形只是偶發(fā)，企業(yè)能夠進(jìn)行相應(yīng)科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)方面的評價(jià)，并按照相應(yīng)的偏差程序進(jìn)行批準(zhǔn)，也并非被禁止。但如果多次出現(xiàn)這種情形，則企業(yè)需要考慮生產(chǎn)質(zhì)量管理資源和管理方式能否滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求。
4.問：口服固體制劑生產(chǎn)過程中，由于總混設(shè)備體積有限，從而導(dǎo)致批量較小。如果采取驗(yàn)證的方法，證明產(chǎn)品是均一的，操作步驟：先總混兩鍋，再分別從兩鍋中各取一半再次總混，驗(yàn)證產(chǎn)品是均一的，可以嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》規(guī)定了批的定義：經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。均一性是批的一個(gè)關(guān)鍵屬性。問題中，企業(yè)已經(jīng)注意到了這個(gè)關(guān)鍵屬性。但是，采用問題中所述的解決方式來證明批的均一性則是幾乎不可能的?？诜蛲庥玫墓腆w、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如果不是同一臺(tái)設(shè)備一次混合，很難保證物料的均一性。另外值得注意的是，并非一臺(tái)設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的產(chǎn)品就一定是均一的，尤其是那些混合之后還需要經(jīng)歷某些工藝步驟才能得到的最終成品。