新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答（二十二）
1.問：凍干粉針劑軋蓋外觀不合格，是否可以將其藥粉取出，在下批凍干產(chǎn)品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為屬于返工嗎？是否被允許？
答：按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》給出的返工的定義，考慮到凍干產(chǎn)品的處方中都會加入部分輔料，此種操作行為一般情況下也不屬于返工。凍干粉針劑扎蓋外觀不合格后，如將其藥粉取出，在下批凍干產(chǎn)品的配料時一起溶解，然后再過濾、灌裝、凍干，這種行為盡管使產(chǎn)品的無菌屬性上得到了保證，但是，其余的質(zhì)量屬性，如產(chǎn)品的雜質(zhì)（殘留溶媒）、晶型等等是否受到影響，會直接關(guān)聯(lián)到產(chǎn)品的穩(wěn)定性能否得到保證，是否會影響到產(chǎn)品的有效期等問題。因此，一般情況下，這種行為不被推薦。但是如果企業(yè)對產(chǎn)品的了解足夠深入，能夠證明產(chǎn)品質(zhì)量不會因此受到影響，企業(yè)也可以采取此種方式對軋蓋外觀不合格的藥粉進(jìn)行處理。
2.問：粉針分裝，往往會遇到不同批號的無菌原料藥，有些企業(yè)規(guī)定不同批號的無菌原料藥不能做成同一批粉針制劑，我們規(guī)定兩個不同批次的無菌原料藥可以混合均勻后使用，分裝成同一個粉針的制劑批次。這是否被允許？如果允許，有效期應(yīng)如何制定？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第六十條規(guī)定：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。因此，如果不是同一批無菌原料藥是不能分裝成同一批粉針制劑的。如果企業(yè)在使用之前，將兩種無菌原料進(jìn)行均勻混合，可以說混合成為了一批新的待分裝無菌原料，此時，可以分裝成一批粉針制劑。但是，企業(yè)還需要保證自己生產(chǎn)行為的法規(guī)符合性，例如混粉過程是否符合注冊的批準(zhǔn)工藝。至于有效期，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果來制定，應(yīng)當(dāng)保證產(chǎn)品在有效期均能保證其滿足注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。有效期與生產(chǎn)日期緊密相關(guān)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百八十六條規(guī)定：除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。所以，企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合考慮生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品穩(wěn)定性、甚至所用原料的情形，最終建立自己企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)日期如何確定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
3.問：藥品或物料標(biāo)簽上的貯存要求是“室溫”，藥典中定義的室溫為 10~30℃。那么，物料在冬天貯存時，是否必須進(jìn)行庫房升溫至 10℃以上？
答：藥典中沒有“室溫”的定義，只有“常溫”的定義?！俺?，系指 10~30℃”。藥品或物料標(biāo)簽上的貯存條件為“室溫保存”時，可參照藥典“常溫”的要求進(jìn)行貯存。冬天倉庫溫度低于 10℃時，是否需要采取升溫措施，應(yīng)主要從藥品和物料的穩(wěn)定性角度考慮。如果藥品或物料很穩(wěn)定，如大部分固體制劑和常規(guī)的物料，一般沒有太大的風(fēng)險，冬天儲存時，無需將庫房升溫至 10℃以上。但是，某些藥品或物料，例如某些液態(tài)或半固態(tài)的藥品或物料（某些液體制劑或軟膏劑等藥品），低溫可能會影響質(zhì)量，則應(yīng)相對慎重，需考慮是否會由于溫度降低對藥品或物料的性質(zhì)造成影響?？傊?，企業(yè)應(yīng)針對所生產(chǎn)藥品或所使用的物料質(zhì)量和溫濕度的關(guān)系進(jìn)行科學(xué)判斷，根據(jù)企業(yè)藥品和物料的特性制定合適的儲存條件。
4.問：藥品的生產(chǎn)工藝參數(shù)往往是一個范圍，在工藝驗(yàn)證時，是否對規(guī)定工藝參數(shù)的上限和下限分別進(jìn)行驗(yàn)證，還是對上、下限條件進(jìn)行分析，以最差條件進(jìn)行驗(yàn)證？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百三十八條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。在工藝設(shè)計階段，企業(yè)就應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，特別是那些直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)，應(yīng)當(dāng)建立了可接受范圍或限度。因而，藥品生產(chǎn)階段的工藝驗(yàn)證不同于研發(fā)期間的工藝研究，不是對工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，而是證明能連續(xù)、穩(wěn)定地按工藝條件生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品?！白畈顥l件”這一概念，現(xiàn)在更多的出現(xiàn)在無菌相關(guān)驗(yàn)證過程中。進(jìn)行無菌相關(guān)驗(yàn)證過程時，應(yīng)當(dāng)考慮影響無菌的因素的最差條件，在最差條件下進(jìn)行驗(yàn)證，以證明無菌的措施或工藝是可行的。